Megalo Box adalah bentuk tinju yang maju di mana pesaing memakai frame logam disebut Gear. Saat turnamen Megalonia pertama kali terjadi, "Gearless" Joe menjadi juara dan dikenal sebagai seorang pejuang legendaris. Namun, setelah itu, dia kehilangan pertandingan pameran melawan juara kedua dan menghilang dari mata publik. Tujuh tahun kemudian, Joe sekarang pergi dengan "Nomad" dan menyimpan profil rendah, kadang-kadang berjuang dalam beberapa pertandingan bawah tanah untuk mendapatkan oleh. Dia dihantui oleh halusinasi dan bergantung pada set obat penghilang rasa sakit untuk mematikan pikirannya. Selama pertandingan, Joe menang melawan lawan, Ketua, yang sengaja kalah untuk beberapa uang tambahan dari penjudi. Secara mendadak, Joe menemukan bahwa Chief adalah dari komunitas imigran yang disebut Casa. Ketua secara bertahap berusaha untuk mendapatkan cukup uang untuk membeli tanah di mana mereka tinggal secara ilegal. Awalnya, Joe ragu-ragu untuk terlibat, tapi akhirnya memutuskan untuk meminjamkan Casa dengan tangan membantu.